Dana 4. maja 1980., dok je Jugoslavija sahranjivala svog predsjednika Josipa Broza Tita, tim istraživača iz male farmaceutske kompanije Pliva u Zagrebu dovršio je razvoj onoga što će biti najveći doprinos te zemlje svjetskoj medicini: azitromicin.

Ovaj antibiotik širokog spektra, indiciran za višestruke bakterijske infekcije, američka multinacionalna kompanija Pfizer ubrzo je pretvorila u jedan od najprodavanijih lijekova na svijetu. Titova smrt otvorila je scenario pun neizvjesnosti koji će 11 godina kasnije kulminirati nasilnim komadanjem zemlje. Četiri desetljeća kasnije, čovječanstvo se suočava s još jednim ratom protiv superbakterija koje ugrožavaju živote milijuna ljudi i prijete učiniti većinu antibiotika neučinkovitima.

“Azitromicin je dobar primjer velikog problema s kojim se suočavamo. Vrlo korisno i sigurno sredstvo protiv velikog broja infekcija koje u samo 40 godina prestaje biti djelotvorno jer su bakterije zbog pretjerane i nepravilne upotrebe na njega razvile otpornost“, upozorio je prošle sedmice José Miguel Cisneros, voditelj službe infektivnih bolesti u bolnici Virgen del Rocío (Sevilla) tokom svjetske sedmice podizanja svijesti o upotrebi antimikrobnih lijekova.

Evropska agencija za lijekove (EMA) objavila je 10. početak sistematskog pregleda azitromicina. “U Evropskoj uniji raste otpornost bakterija na azitromicin. Stoga, i s obzirom na široku upotrebu ovih lijekova, ponovna procjena koristi i rizika u njihovoj višestrukoj odobrenoj upotrebi smatra se opravdanom kako bi se optimizirala njihova upotreba i minimizirao rizik od razvoja nove rezistencije", objavila je tada agencija u saopćenju .

Nekoliko je studija posljednjih godina upozorilo na sve veći gubitak učinkovitosti azitromicina, s rezistencijom koja prelazi 30% u nekoliko sojeva nekih bakterija. Na neki način, razlozi koji potenciraju problem isti su oni koji su ovaj antibiotik doveli do uspjeha prije 40 godina. “Najčešći recept je da se uzima jedna tableta dnevno tokom tri dana. To ga čini vrlo udobnim i osigurava dobro pridržavanje pacijenta. Osim toga, ima malo nuspojava u poređenju s drugim makrolidnim antibioticima, poput eritromicina, koji često uzrokuje crijevne probleme. I, konačno, indiciran je kod pacijenata koji su alergični na druge antibiotike”, objašnjava Francisco Zaragoza, profesor farmakologije i član Općeg vijeća farmaceutskih fakulteta Španije.

Liječnici objašnjavaju da je upotreba azitromicina indicirana za ograničeni broj respiratornih infekcija kao i spolno prenosivih, između nekih drugih. “Ali u praksi se puno više puta propisuje za sve vrste infektivnih procesa, posebno dišnih, kod kojih se ne smiju koristiti antibiotici, jer su virusnog porijekla ili ima drugih koji su pogodniji.

Prema podacima specijalizirane konzultantske firme Iqvia, tokom 2022. godine samo u Španiji je prodano više od 7,7 miliona kutija azitromicina, od kojih je na tržištu više od desetak prezentacija, velika većina generičkih. Ovi podaci uključuju samo prodaju u apotekama, a ne potrošnju u bolnicama.

Konzultirani stručnjaci ističu još jedan razlog što je tokom pandemije naglo porasla potrošnja ovog antibiotika u bolnicama, što je samo pogoršalo problem rezistencije. “To je bila jedna od zamki na početku krize i nešto što se uz to još neko vrijeme koristilo. Budući da je pojava upale pluća bila netipična i da bi se pokušalo pomoći pacijentu u nedostatku terapijskih alternativa, često se davao azitromicin. Postojala je neka studija na početku pandemije koja je ukazivala na njegovu korisnost, ali onda je postalo jasno da nema koristi”, kaže Cisneros.

Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski, Zrinka Tamburašev i Slobodan Đokić imena su četvero naučnika koji su izumili azitromicin, iskorak koji su postigli modificiranjem velike molekule eritromicina, koji je bio prvi makrolid koji je razvila farmaceutska industrija nakon izolacije na Filipinima. “Eli Lilly bila je farmaceutska firma koja je razvila eritromicin 1950-ih. Unatoč prednostima koje je pružao, suočilo se s problemom crijevnih nuspojava i godinama je bezuspješno pokušavano da se naprave molekularne modifikacije kako bi se to riješilo. Sve dok to nisu postigli u Jugoslaviji”, kaže Zaragoza.

Istraživanja su pokazala značajku azitromicina koja bi ga učinila nepobjedivim u usporedbi s drugim makrolidima: zadržavao se u tijelu više sati od ostalih molekula i vrlo lako dospijevao do svih tkiva u potrebnim koncentracijama. To je omogućilo pojednostavljenje njegove doze na jednu dnevnu tabletu.

Godine 1981. Pliva je u Jugoslaviji prijavila patent za azitromicin, koji je još bio u fazi razvoja. I u odluci koja će kasnije biti ključna, nedugo nakon toga patentirala je antibiotik širom svijeta. Knjiga „Legenda o Pfizeru“, koju je 1999. objavio pisac Jeffrey L. Rodengen, govori o odjecima koraka male jugoslovenske, odnosno, hrvatske farmaceutske kompanije.

“Pfizer je od sredine 1970-ih radio na poboljšanju eritromicina. Tokom prvih 10 godina projekta, tim od 30 naučnika ponvaljao je modificiranje molekula bez uspjeha. Na kraju su doznali da je jugoslavenska firma Pliva inovativnom tehnikom uspjela ugraditi nitrogenov prsten u molekulu eritromicina. Rezultat je imao ogroman potencijal i naučnici Pfizera tada su nastojali dobiti spoj za oralnu upotrebu,” stoji u knjizi.

Nakon što je cilj postignut, američka farmaceutska kompanija pokušala je patentirati svoje napretke, no otkrila je da je to malo prije njih učinila Pliva. Reakcija Pfizera bila je povlačenje prijave i početak pregovora s tom jugoslavenskom kompanijom kako bi postala njihov globalni partner. Pliva je zadržala marketinška prava za azitromicin u srednjoj i istočnoj Evropi, dok ih je Pfizer dobio za ostatak svijeta u zamjenu za postotak od ostvarene prodaje.

Pliva je azitromicin nazvala Sumamed i lansirala ga je na svoja tržišta 1988. godine. Pfizer se odlučio za Zitromax i lansirao ga 1991. godine u SAD-u. Marka je još uvijek u upotrebi. Uspjeh je bio gotovo trenutni i lijek je ubrzo postao hit, ime dano lijekovima s prodajom većom od milijardu dolara ili eura. Pfizer je dosegao vrhunac prihoda 2005. godine—više od dvije milijarde eura—neposredno prije gubitka patentne zaštite.

Milionski prihod je Plivi omogućio da postane jedna od najvećih farmaceutskih kompanija u istočnoj Evropi i uđe u razne poslovne operacije sve dok je 2008. godine nije kupio još jedan div u farmaceutskom sektoru, izraelska Teva. (El Pais)