Osamnaestog maja 1565. godine dogodila se takozvana Opsada Malte, borba koja se odvijala na otoku Malti, tadašnjem sjedištu Malteškog reda, koja je bila meta brojnih napada snaga Osmanskog carstva koje je pokušavalo osvojiti taj otok. Bila je to jedna od bitaka iz habsburško-osmanskih ratova, a smatra se jednom od najvažnijih opsada u vojnoj historiji.
Otok, smješten južno od Sicilije, kontrolirao je trgovačke putove između zapadnog i istočnog Sredozemnog mora, kao i one koji su povezivali talijanski poluotok i sjevernu Afriku. Zbog toga je pobudio interes Osmanlija, koji su se sa ppanskim carstvom sporili u vezi sa kontrolom nad tim područjem. Osmanlije su i prije toga napadale Maltu, 1551. i 1560. godine.
Flota od 193 osmanska broda i 48.000 ljudi napala je Maltu tog 18. svibnja. Očekivali su da će se misija okončati za nekoliko dana, ali je trajalo dulje. Među braniteljima bilo je 500 vitezova Malteškog reda, 400 španskih vojnika, 1600 talijanskih i grčkih vojnika te 3600 regruta i sluga.
Kontinuirana bombardiranja pretvorila su u ruševine tvrđavu San Telmo, u podnožju poluotoka planine Sceberras (današnja Valletta), koju je branilo otprilike 100 vitezova i 500 vojnika. Bilo je to važno mjesto za dominaciju Velikom lukom i sidrište sigurno od juga. Pala je za manje od sedam dana a 23.juna Turci su uspjeli zauzeti ono što je ostalo od tvrđave San Telmo, pobivši sve branitelje. Pobjeda je koštala života 6000 Osmanlija.
Dana 28. juna u ispomoć Maltežanima stigli su brodovi sa španskim i talijanskim voinicima. Drugi veliki napad osmanlija dogodio se 7. augusta. Turci su nastavili s bombardiranjem San Miguela i Birgua. Konačno, posljednji veliki masovni napad na grad dogodio se između 19. i 21. augusta. Situacija je bila toliko očajna da je Vijeće starješina odlučilo napustiti grad i povući se iz utvrde San Ángel. Ali Veliki meštar nije, jer je osjetio istrošenost Osmanlija.
Početkom septembra Turci su se pripremili za napuštanje otoka, nakon očajničkih pokušaja i drugih manjih napada. Turski su gubici bili razorni, a Malta je sa svoje strane izgubila trećinu svojih vitezova i trećinu svojih stanovnika. No, odbranila se a nakon toga iz cijele Evrope stiže novac za sanaciju posljedica opsade.
