U toku svog posljednjeg velikog pohoda protiv habsburške Ugarske, umro je pod opsjednutim Sigetom 6. septembra 1566. godine sultan Sulejman Veličanstveni. Dva dana poslije, 8. septembra, janjičari su na juriš zauzeli Siget. Tom prilikom poginulo je svih šest stotina posljednjih branilaca grada, koje je osobno predvodio hrvatski ban Nikola Zrinski. Sam Zrinski živ je zarobljen i odmah pogubljen. Njegovu odrubljenu glavu Mehmed-paša je poslao svom nećaku, Gulabi-agi, budimskom namjesniku, sa zadatkom da je proslijedi do Beča na ugarski carski dvor, piše Mustafa Imamović u Historiji Bošnjaka.

U međuvremenu, Mehmed-paša je uz pomoć carskog štitonoše Džafer-bega i tajnog pisara Feriduna, pod teškim okolnostima, uspio sedmicama kriti od vojske i ostalih carskih dostojanstvenika sultanovu smrt. Takva mjera, s ciljem da se izbjegnu neredi i osigura bezbolan prijenos vlasti na novog sultana, primijenjena je već prilikom smrti Mehmeda I i Mehmeda II Fatiha te Selima I, ali ne tako dugo i ne pod tako izuzetnim okolnostima.

O tom neobičnom povijesnom događaju pisao je i historičar Ibrahim Alajbegović Pečevija u svojoj je glasovitoj Historiji.

“I rahmetli padišah oprostio se ovog oholog svijeta dva dana prije osvojenja sigetvarske tvrđave. (…) Na ovo je veliki vezir Mehmed-paša Dugi (Sokolović) padišahovu smrt krio kao veliku tajnu. Bio je toliko oprezan da to nisu saznali ni visoki veziri. Ne obavještavajući o ovome nikoga osim glavnog tajnika Ferudin-bega, napisao je tajno pismo u kojem je izložio stanje princu Selim-hanu i zamolio ga da se stavi na čelo vojske i pismo poslao po Hasan Čaušu. Krajnjim naporom, ne odmarajući se ni trena, Hasan Čauš je rastojanje od Sigetvara do Kutahije brzo prelazio i stigao osmi dan, predao saopćenje novom padišahu i naišao na veliku naklonost. I sretni padišah je bez odmora i sna deveti dan stigao u Istanbul i devetog rebiulevella (24. septembra 1566) stupio  na prijestol. (…)

S druge strane, veliki vezir je, pod izgovorom popravke i opreme sigetvarske tvrđave, ostao četrdeset tri dana u sigetvarskom polju i tek trećeg rebiulahira (18. oktobar 1566) blagoslovljeno tijelo padišaha koji je stigao u Božiju milost izvadio s mjesta gdje ga je privremeno zakopao i stavio na tehterevan i krenuo nazad. S vremena na vrijeme se primicao tehterevanu kao da se nešto dogovara o državnim poslovima, malo bi se zadržao i onda se vraćao. Tako je to majstorski krio da većina slugu padišahova harema ništa nije mogla zaključiti. Tadašnji silahdar Džafer-aga, koji je kasnije postao zet toga vrijednog velikog vezira, sjedao bi na tehterevan sa mrtvim tijelom rahmetlije pa bi odgovarao velikom veziru, tako je povremeno i tehterevan šaputao. Veliki vezir je izlagao sadržaje nekih problema, a silahdar, pošto mu je rukopis bio sličan padišahovom, na arzove je ispisivao odgovore. Sve ovo se među narodom prepričavalo, pa iako je veliki vezir sve isplanirao, sumnja se provlačila. Niko nije znao sigurno je li padišah u životu ili nije.

Kada su se približili Beogradu na jedna konak, raširio se glas da se novi padišah nalazi u Beogradu, ali niko to nije glasno i javno izgovarao. Te večeri je ušao u veliki šator padišaha. Sutra ujutro rano sjeo na prijestol pa su, izvršavajući običaj, veziri i drugi državni velikani počašćeni da mu poljube skute, zamotali su saruke i klanjali namaz pred padišahovim šatorom. Nakon toga odredio je vezira Ahmed-pašu, Šehja Nureddin-zade-efendiju i Ferhad-agu do kojeg je rahmetlija mnogo držao da se pridruže tabutu s mrtvacem i uputio ih u Istanbul te naredio da se zakopa ispred mihraba blagoslovljene džamije.”

Nakon ovog događaja Mehmed-paša Sokolović konačno se učvrstio na položaju velikog vezira. Njegova moć i utjecaj dostigli su do tada neviđene razmjere za jednog velikog vezira. Odatle je austrijski diplomata, historičar i začetnik moderne evropske osmanistike Joseph von Hammer još 1830. godine primijetio da je umjesto “za vladavine Selima II”, bolje kazati “za vladavine velikog vezira Sokolovića”.

Tu činjenicu su zapazili već Sokolovićevi savremenici, kao mletački ambasador u Carigradu Mario Cavalli, koji je već 1567. godine pisao svojoj vladi da je Mehmed-paša “prvi vezir”, “onaj koji caruje u Turskoj”. Cavalli je zaključio da je Mehmed-paša “svojom pameću i razboritošću” potpuno zaslužio toliku vlast.

Takav svoj položaj Mehmed-paša je nastojao zadržati i po stupanju na prijestolje Selimovog nasljednika, Murata III (1574–1595), ali se naglo povećao broj njegovih neprijatelja, kako među dvorjanima tako i među carigradskom ulemom. Na dvoru je opoziciju Mehmed-paši predvodio defterdar Kara Uvejs-paša, a među ulemom se po neprijateljstvu prema velikom veziru najviše isticao carigradski muftija Šemsudin Ahmed-efendija Kadizade.

Sokolović je pao, vjerovatno kao žrtva zavjere, tako što ga je 11. oktobra 1579. godine u njegovom saraju ubio neki derviš, porijeklom iz Bosne, koji je navodno došao da od vezira nešto moli i da traži milostinju.

Mehmed-paša Sokolović okupio je i držao vojnu snagu Carstva u svojoj čvrstoj ruci, ne samo za tri sedmice poslije sultanove smrti nego i tokom narednih 13 godina, koliko je bio na položaju velikog vezira. Za to vrijeme, držeći se načela sultana Sulejmana, Mehmed-paša je održavao Carstvo na vrhuncu vojno-političke moći i kulturno-prosvjetnog i graditeljskog procvata, na koje ga je uzdigao najveći osmanski vladar, zaključuje Mustafa Imamović.