U srijedu ujutro krajem januara 1896. godine, u maloj čikaškoj tvornici sijalica, sredovječna žena po imenu Rose Lee našla se u središtu revolucionarnog medicinskog projekta. S rendgenskom cijevi postavljenom preko tumora u lijevoj dojci, Lee je bila tretirana bujicom visokoenergetskih čestica koje su prodrle u malignu masu. “I tako”, kako je kasnije napisao njezin liječnik, “bez zvukova truba ili udaranja bubnjeva rođena je terapija X-zrakama.”

Terapija zračenjem prešla je dug put od tih ranih početaka. Otkriće radija i drugih radioaktivnih metala otvorilo je vrata isporuci većih doza zračenja za ciljane karcinome smještene dublje u tijelu. Kasnije, uvođenje protonske terapije omogućilo je precizno usmjeravanje zraka zračenja do tumora, čime se smanjuje oštećenje okolnog zdravog tkiva - stepen preciznosti koji je dodatno poboljšan napretkom u medicinskoj fizici, računarskim tehnologijama i najsavremenijim tehnikama slike.

Ali tek u novom tisućljeću, s pojavom ciljanih radiofarmaceutika, polje je doseglo novu razinu molekularne preciznosti. Ti agensi, poput projektila koji traže toplinu programiranih za lov na rak, putuju kroz krvotok kako bi isporučili svoje radioaktivne bojeve glave izravno na mjesto tumora.

Trenutno je samo nekolicina ovih terapija komercijalno dostupna pacijentima, posebno za oblike raka prostate i za tumore koji potječu iz stanica gušterače i gastrointestinalnog trakta koje proizvode hormone. No taj će se broj povećati kako glavni igrači u biofarmaceutskoj industriji počnu snažno ulagati u tehnologiju, stoji na početku velikog istraživanja El Paisa.

AstraZeneca je postala najnoviji teškaš koji se pridružio ovom polju kada je 4. juna dovršila kupovinu proizvođača radiofarmaceutike sljedeće generacije Fusion Pharmaceuticals u ugovoru procijenjenom na oko 2,4 milijarde dolara. Ovaj potez uslijedio je nakon sličnih transakcija vrijednih više od milijardu dolara u posljednjih nekoliko mjeseci od strane Bristol Myers Squibb (BMS) i Eli Lilly, zajedno s ranijim akvizicijama inovativnih radiofarmaceutskih kompanija od strane Novartisa, koji je nastavio svoj niz — započet 2018. — još jednom kupovinom za milijardu dolara nove radiofarmaceutske kompanije.

"Nevjerojatno je kako je to odjednom postalo moderno", kaže za El Pais George Sgouros, radiološki fizičar na Medicinskom fakultetu Univerziteta Johns Hopkins u Baltimoreu i osnivač Rapida, firme sa sjedištem u Baltimoreu koja nudi softver za snimanje i usluge za podršku razvoju radiofarmaceutike. Procvat, kaže on, naglašava šire priznanje da radiofarmaci nude "suštinski drugačiji način liječenja raka".

Liječenje raka na drugačiji način, međutim, znači snalaženje u minskom polju jedinstvenih izazova, posebno u precizno planiranoj proizvodnji i distribuciji ovih novih terapija prije nego što se radioaktivnost raspadne. Širenje dosega terapije za liječenje šireg spektra karcinoma također će zahtijevati korištenje novih vrsta čestica koje ubijaju tumore i pronalaženje dodatnih prikladnih meta.

"Ovdje postoji mnogo potencijala", kaže David Nierengarten, analitičar koji pokriva radiofarmaceutike za Wedbush Securities iz San Francisca. Ali dodaje da "još uvijek ima puno prostora za napredak."

Desetljećima je radioaktivni oblik joda bio jedini radiofarmak dostupan na tržištu. Nakon što se proguta, ovaj jod apsorbira štitnjača, gdje pomaže u uništavanju stanica raka u žlijezdi u obliku leptira na vratu - tehnika liječenja uspostavljena 1940-ih koja je i danas u uobičajenoj upotrebi. Ali ciljana priroda ove strategije nije široko primjenjiva na druge vrste tumora.

Štitnjača ima prirodnu tendenciju apsorbiranja joda iz krvotoka, jer je ovaj mineral, koji se u svom neradioaktivnom obliku nalazi u mnogim namirnicama, neophodan za sintezu određenih hormona koje proizvodi žlijezda.

Drugi oblici raka nemaju uporediv afinitet prema radioaktivnim elementima. I tako, umjesto da otmu prirodne fiziološke putove, istraživači su morali dizajnirati lijekove koji su sposobni prepoznati i vezati se za specifične proteine ​​koje proizvode tumorske stanice. Ti su lijekovi zatim dizajnirani da djeluju kao specifični prenosnici, isporučujući radioaktivne izotope - nestabilne atome koji emitiraju nuklearnu energiju - tačno do malignog mjesta.

Prva takva sredstva koja su došla na tržište bila su isključivo za oslikavanje tkiva unutar tijela. Korištenjem relativno dobroćudnih i kratkotrajnih izotopa, ovi su proizvodi omogućili precizno osvjetljavanje kancerogenog tkiva u PET skeniranju, pomažući liječnicima da tačnije dijagnosticiraju i lociraju maligne stanice. Ova je inovacija utrla put radiofarmacima opremljenim snažnijim — i smrtonosnijim — radioaktivnim opterećenjem, koji sada ne samo da prikazuju tumorske stanice nego ih i ubijaju.

Međutim, trebalo je vremena da se strategija ustali u rutinskom liječenju raka.

Prva komercijalizirana terapija koja je kombinirala radioaktivne izotope s molekulom koja cilja na stanicu - lijek nazvan Quadramet, odobren od strane američkih regulatora 1997. - nudila je palijativno olakšanje za bolove u kostima uzrokovane rakom, ali nije bila dizajnirana za smanjivanje tumora. Malo je liječnika to prepisalo.

Početkom 2000-ih pojavila su se dva nova lijeka za liječenje limfoma, oba označena radioaktivnim česticama i usmjerena na CD20, marker malignih krvnih stanica. Iako su ovi lijekovi djelovali vrlo dobro u kliničkim ispitivanjima, pomažući u smanjenju tumora kod ogromne većine sudionika studije, teško su dobijali široku prihvaćenost u kliničkoj praksi. Ni jedan se nije mogao natjecati s rituksimabom, uspješnim neradioaktivnim lijekom koji također cilja na CD20, pa su na kraju ukinuti. Ni jedno ni drugo trenutno nije dostupno pacijentima.

Nakon ovih komercijalnih neuspjeha, interes za radiofarmaceutike je oslabio, a ulaganja u njihov razvoj su stagnirala. "U to vrijeme, farmaceutske firme ne bi dotakle radioaktivne tvari stubom od deset stopa, čak i ako je stub bio napravljen od olova", objašnjava Neil H. Bander, osnivač i glavni naučni direktor Convergent Therapeuticsa, radiofarmaceutskog startupa sa sjedištem u Cambridgeu, Massachusetts. "Koncept radioaktivnog lijeka za njih je bio anatema."

Ali napori na univerzitetima su se nastavili, uključujući Weill Cornell Medicine u New Yorku, gdje je Bander - koji je proveo 40 godina na medicinskom fakultetu i sada je profesor emeritus - počeo testirati lijekove radioaktivno obilježenih antitijela za liječenje raka prostate, počevši od 2000. godine.

Ovi su lijekovi osmišljeni da se vežu na proteinski receptor koji se nalazi na površini stanica raka prostate, poznat kao membranski antigen specifičan za prostatu (PSMA). Nakon što se vežu, te ih stanice internaliziraju i isporučuju svoj radioaktivni teret izravno u genetsku jezgru tumorskih stanica. (Bander je koautor rada o ovoj i drugim terapijama temeljenim na PSMA-i u Annual Review of Medicine 2024.)

U to su vrijeme u Evropi liječnici napredovali u razvoju radioaktivno obilježenih tvari usmjerenih na drugu metu: somatostatinske receptore. Ovi proteini, koji su prisutni u rijetkim karcinomima neuroendokrinog sustava, posreduju u hormonskoj signalizaciji koja može potaknuti rast tumora. Istraživači su otkrili da se molekule koje oponašaju hormone napunjene radioaktivnim izotopima mogu vezati za te receptore i smanjiti tumore.

Liječnici su eksperimentirali s različitim radioaktivnim opterećenjem prema protokolima suosjećajne uporabe koji dopuštaju teško bolesnim pacijentima pristup eksperimentalnim tretmanima, koristeći nestabilne oblike elemenata kao što su itrij i indij prije nego što su u velikoj mjeri spojeni oko izotopa lutecija. Ovaj metal rijetke zemlje odabran je jer manje šteti bubrezima i ima duži poluživot, što je pogodovalo proizvodnji i logistici. U klinici u Bad Berki, u Njemačkoj, više od hiljadu pacijenata liječeno je tokom desetljeća, pokazujući produžene stope preživljavanja u poređenju s konvencionalnim liječenjem.

Paralelno, nekoliko farmaceutskih kompanija u nastajanju počelo je postavljati regulatorne temelje za šire prihvaćanje. Francuska firma pod nazivom Advanced Accelerator Applications (AAA) provela je lijek označen lutecijem kroz randomizirana ispitivanja i 2017. izvijestila da je ova terapija značajno usporila napredovanje crijevnih tumora u usporedbi s postojećim standardom njege. Lijek, koji se prodaje kao Lutathera, brzo je dobio odobrenje evropskih i američkih regulatora.

Tada ih je Novartis primijetio. Iako se švicarski farmaceutski div u prošlosti bavio radiofarmacima, sada je uložio sve na njih. U roku od nekoliko sedmica nakon što je Lutathera dobila zeleno svjetlo u Evropi, Novartis je brzo sklopio ugovor o kupovini AAA za gotovo četiri milijarde dolara. Godinu dana kasnije, dodao je malu firmu iz Indiane pod nazivom Endocyte za više od dvije milijarde dolara. "Bilo je kao da je neko pritisnuo prekidač", kaže Bander. Revitalizirani interes industrije za radiofarmaceutike iznenada je porastao.

Kupovina Endocytea donijela je sredstvo za ciljanje PSMA koje će se pokazati kao promjena u igri, kako za pacijente s određenim slučajevima uznapredovalog raka prostate koje je teško liječiti, tako i za Novartisovu krajnju vrijednost.

Randomizirano kliničko ispitivanje pokazalo je da je lijek, kada je dodan standardnoj njezi, više nego udvostručio prosječno vrijeme prije progresije bolesti - s manje od četiri mjeseca na više od osam - i također produžio očekivani životni vijek primatelja za nekoliko mjeseci.

Valja napomenuti da je Lutathera također pokazala impresivnu kliničku učinkovitost. Ali neuroendokrini tumori su rijetki, a ova niska učestalost znači da Lutathera nikada ne bi mogla dosegnuti toliko željeni prag "blockbustera" od generiranja jedne milijarde dolara prodaje godišnje. Za poređenje, liječenje prostate usmjereno na PSMA, odobreno 2022. pod robnom markom Pluvicto, bori se protiv toliko česte bolesti da će otprilike jednom od sedam muškaraca tokom života biti postavljena takva dijagnoza. Kao takav, bio je samo 20 miliona dolara udaljen od postizanja statusa blockbustera manje od dvije godine nakon svog tržišnog debija.

I Pluvicto i Lutathera izgrađeni su oko malih proteinskih sekvenci, poznatih kao peptidi. Ti se peptidi specifično vežu na specifične receptore na stanicama raka (PSMA u slučaju raka prostate i somatostatinske receptore u slučaju Lutathere) i isporučuju zračenje putem raspadanja nestabilnog lutecija.

Uneseni u krvotok, ovi lijekovi cirkuliraju cijelim tijelom dok se čvrsto ne pričvrste na površinu tumorskih stanica na koje naiđu. Usidren na tim ciljnim mjestima, izotop lutecija oslobađa dvije vrste zračenja koja pomažu u liječenju raka. Primarna emisija sastoji se od beta čestica, visokoenergetskih elektrona sposobnih prodrijeti u tumore i okolne stanice, ući u DNK i uzrokovati štetu koja naposljetku izaziva smrt stanice.

Gama zrake, koje se također proizvode u manjim količinama, ne uzrokuju mnogo oštećenja tkiva, ali omogućuju pružateljima zdravstvenih usluga da u stvarnom vremenu prate gdje se lijek distribuira u tijelu. To pomaže u praćenju napretka liječenja i prilagođavanju strategija u skladu s tim. "Možete zapravo vizualizirati kamo doza ide i imati bolje razumijevanje", kaže Thomas Hope, specijalist nuklearne medicine na Kalifornijskom univerzitetu u San Franciscu, koji je bio konsultant za RayzeBio (prije nego što ga je kupio BMS ranije ove godine) , kao i drugi proizvođači radiofarmaceutika koji nisu spomenuti u ovom članku.

Mnoge druge terapije koje su trenutačno u kliničkim ispitivanjima takođe koriste radioaktivni lutecij i druge beta-emisione izotope. Ali trenutačni istraživački napori i značajna ulaganja industrije sve se više usmjeravaju prema lijekovima koji se oslanjaju na izotope koji emitiraju alfa.

U usporedbi s beta česticama, alfa čestice su veće i energičnije. Ova značajka im omogućuje fragmentaciju DNK lomljenjem oba lanca dvostruke spirale, što dovodi do visoko lokaliziranog uništenja stanice. "To je u osnovi poput topovske kugle koja eksplodira unutar ćelije", kaže John Valliant, osnivač i izvršni direktor Fusion Pharmaceuticals, kanadske firme čiji su radiofarmaci koji emitiraju alfa bili mamac nedavne akvizicije firme od strane AstraZenece.

Druga ključna prednost alfa čestica je njihova ograničena udaljenost putovanja. Obično prodiru samo 50 do 100 mikrometara — što je otprilike širina ljudske vlasi. To je u oštroj suprotnosti s beta česticama, koje mogu proći kroz milimetre tkiva prije nego što im se energija iscrpi. Kao rezultat toga, terapije koje koriste alfa čestice postižu visoko lokalizirane učinke - razorno tumorsko tkivo štedeći ozljede obližnjim zdravim stanicama. Neki od prvih radiofarmaceutika koji emitiraju alfa koji će doći na tržište vjerojatno će ciljati na rak prostate putem PSMA. Programeri su optimistični da će ovi agenti na kraju zasjeniti Pluvicto i dodaju dodatne značajke za poboljšanje učinkovitosti.

U Convergentu, na primjer, Bander i njegov tim razvijaju mnogo veći lijek temeljen na antitijelu vezanom za izotop koji oslobađa alfa. Zbog svoje veličine i složenosti, lijek ostaje u tijelu mnogo duže od njegovih peptidnih pandana, koji se brzo izlučuju putem bubrega. To znači više vremena za lijek da pronađe svoju metu i ubije tumorske stanice. Štaviše, čini se da antitijela koja emitiraju alfa protiv PSMA uzrokuju manje štete žlijezdama slinovnicama u poređenju s njihovim peptidnim pandanima, pružajući potencijalnu dodatnu sigurnosnu korist.

Ali precizno uništavanje stanica alfa emiterima ne mora uvijek biti korisno, prema Chrisu Behrenbruchu, izvršnom direktoru Telix Pharmaceuticalsa u sjevernom Melbourneu, Australija. Na izbor radioaktivnog tereta, kaže on, treba utjecati stanje bolesti i druge terapije koje pacijent prima putem kombiniranih režima lijekova koji postaju sve standardniji u liječenju raka.

I dok liječnici počinju istraživati ​​potencijal radiofarmaceutskih tretmana u kombinaciji s drugim agensima koji stimuliraju antitumorske imunološke reakcije, Behrenbruch predlaže da bi uzrokovanje oštećenja okolnog tkiva zapravo bilo poželjno. To je zato što oštećenje pomaže privući T stanice koje se bore protiv tumora. "Ništa ne remeti imunološki sistem više od zračenja zdravog tkiva", kaže.

Telix sada istražuje ovu hipotezu, provode klinička ispitivanja koja kombiniraju antitijela obilježena lutecijem koja ciljaju na enzim koji proizvode stanice raka bubrega s lijekom za imunoterapiju osmišljenim da poživi tjelesne T stanice. Ciljajući novu metu, Telixov radioaktivni lijek takođe riskira nanošenje kolateralne štete, budući da zdrave stanice u želucu, gušterači i žučnom mjehuru - ne samo stanice raka bubrega - također proizvode ciljani enzim. Podaci iz ranih ispitivanja pokazuju da je liječenje općenito podnošljivo, napominje Behrenbruch. Ipak, potrebno je kontinuirano istraživanje kako bi se u potpunosti procijenio njegov sigurnosni profil.

Izazov specifičnosti — ciljanje samo na stanice raka uz poštedu zdravog tkiva — nije jedinstven za ovaj slučaj. Osim PSMA i somatostatinskih receptora, repertoar proteina koji se eksprimiraju isključivo ili pretežno u tumorskim stanicama je izuzetno malen, primjećuje Ken Herrmann, specijalist nuklearne medicine u Univerzitetskoj bolnici u Essenu u Njemačkoj. Ovaj ograničeni izbor komplicira razvoj terapija koje mogu učinkovito napasti tumore bez slučajnog nanošenja nepotrebne štete na okolno zdravo tkivo, kaže Herrmann, koji savjetuje većinu velikih farmaceutskih kompanija na tom području, kao i nekoliko manjih biotehnoloških tvrtki.

"Svi rade na novim ciljevima", kaže. “Ali ko će biti pobjednik? Ne znamo.”

Novartis je među vodećima u konkurentskoj potrazi za identificiranjem sljedećih ciljeva prodora. Firma radi na novoj generaciji radioaktivno obilježenih lijekova usmjerenih protiv nekoliko obećavajućih proteina koji su selektivni za rak, od kojih su neki već u kliničkoj procjeni, a drugi u ranijim fazama otkrivanja i validacije. Istovremeno, kompanija proširuje svoje proizvodne mogućnosti, otvaranjem novih pogona diljem svijeta posebno namijenjenih masovnoj proizvodnji radiofarmaceutika.

I to nije kao izrada drugih vrsta lijekova protiv raka. Problemi s lancem opskrbe uobičajeni su, kao što je Bristol Myers Squibb otkrio početkom juna kada je nedostatak izotopa natjerao kompaniju da privremeno prekine uključivanje pacijenata u kasnu fazu ispitivanja radiofarmaceutskog agensa nedavno kupljenog od RayzeBio. Štaviše, čak i kada su potrebni izotopi pri ruci, brzo raspadanje radioaktivnog materijala prisiljava firme da rade unutar jedinstvenog logističkog okvira, uz preciznu koordinaciju između liječnika i proizvođača kako bi se lijekovi dopremili u bolnice unutar strogo definiranih vremenskih okvira, dok su terapije učinkovite.

Obično kompanije imaju dvosedmično razdoblje planiranja za proizvodnju radioizotopa, njegovo spajanje na ciljni nosač lijeka i otpremanje terapije za isporuku. Nije to baš proizvodnja po mjeri, po narudžbi. Ali to nije ni proizvod s police. To je negdje između, sa svakom dozom koja se često isporučuje "za određenog pacijenta u određeno vrijeme i na određenom mjestu", primjećuje Jeevan Virk, koji nadzire razvoj radioterapijskih lijekova u Novartisu.

Ranije ove godine, Novartis je otvorio proizvodni pogon vrijedan 100 miliona dolara u Indianapolisu, gdje kompanija planira proizvoditi stotine, a možda i hiljade doza Pluvicta svaki dan. Daleko je od rudimentarne tvornice sijalica u Chicagu gdje je, samo nekoliko sati vožnje dalje, Rose Lee postala prva pacijentica s rakom liječena X-zrakama. Na ovim mjestima inovacija na Srednjem zapadu projicira se historija, povezujući prošla otkrića s budućim mogućnostima.